Usando luz visible para crear componentes farmacéuticos

Anteriormente se identificó una clase de compuestos, llamados azetidinas, como buenos candidatos para fabricar fármacos terapéuticos, pero los compuestos son difíciles de producir en reacciones químicas. Ahora, un equipo dirigido por la química Corina Schindler de la Universidad de Michigan ha desarrollado un método para producir una clase específica de azetidinas llamadas azetidinas monocíclicas utilizando luz visible y un fotocatalizador. Sus hallazgos se publican en la revista. ciencia.

Alrededor del 60% de los fármacos contienen componentes básicos en forma de compuestos llamados heterociclos de nitrógeno. Los heterociclos de nitrógeno son estructuras de átomos dispuestos en un anillo que contiene al menos un átomo de nitrógeno, los más comunes son los sistemas de anillos de cinco y seis miembros. Estos sistemas se utilizan a menudo como componentes básicos en productos farmacéuticos.

“Estos bloques de construcción son muy accesibles y se pueden ensamblar como Legos para crear compuestos que luego podemos usar para pruebas químicas o farmacológicas. Pero el problema es que muchos de estos sistemas compuestos de cinco o seis miembros no son tan estables como el suyo”, dijo Schindler.

“Los sistemas de anillos pueden descomponerse en el cuerpo después de que un paciente ingiere un fármaco terapéutico. Debido a que el cuerpo humano puede metabolizar el compuesto, lo que se le da a un paciente no es necesariamente lo mismo que lo que se recibe en el cuerpo”. . El paciente lo ha tomado y eso es un problema”.

En su lugar, los investigadores sugieren utilizar azetidinas monocíclicas, un sistema de anillos de cuatro miembros más estable. Pero, dice Emily Wear, autora principal del estudio que recientemente recibió su doctorado en el laboratorio de Schindler, las reacciones clave que utilizan los químicos para producir azetidinas enfrentan desafíos específicos.

Las reacciones no son ampliamente aplicables o sólo producen azetidinas con patrones de sustitución específicos. Los investigadores quieren producir azetidinas con diferentes patrones de sustitución porque les permite probar diferentes tipos de moléculas como componentes básicos en la síntesis y detección de fármacos.

Además, los investigadores de la UM utilizaron un método llamado (2+2)-cicloadición para producir azetidinas monocíclicas. Según Schindler, este proceso suele requerir la excitación de átomos o moléculas mediante fotoexcitación, o la absorción de energía en un compuesto. En otras palabras, la reacción requiere luz.

En la reacción, dice Wareing, los investigadores utilizaron dos clases de compuestos llamados aminas y alcanos acíclicos, que son muy deseables como materiales de partida porque pueden diferenciarse fácilmente para producir diferentes productos. Sin embargo, cuando se usa luz para excitar una amina, la amina acíclica decae del estado excitado antes de sufrir cicloadición, dice Schindler.

Ya ha habido un ejemplo exitoso de esta reacción antes, dice Wareing, pero usó luz ultravioleta, que presenta desafíos de seguridad, y usó diferentes aminas y alcanos.

“Esto también significa que el acceso a estos componentes básicos de azetidina monocíclica altamente deseables utilizando este enfoque es mucho más limitado”, dijo Wearing. “El uso de luz visible frente a la luz ultravioleta es una ventaja significativa, pero nuestro descubrimiento clave fue poder utilizar el enfoque de la luz visible para generar azetidinas monocíclicas”.

Su método utiliza luz visible y un fotocatalizador para permitir el acceso a los intermedios del estado excitado deseado, conocidos como reacción aza Paternò-Büchi. Para determinar por qué funciona esta reacción, el laboratorio de Schindler se asoció con el laboratorio de Heather Kulik, profesora asociada de ingeniería química en el Instituto de Tecnología de Massachusetts.

Su laboratorio realizó un análisis computacional que encontró que el uso de clases específicas de materiales de partida de aminas y alquenos facilitaría una mejor combinación de energía entre estos materiales de partida, lo que redujo la barrera a la reacción. También analizaron qué factores conducen a una sobreproducción de azetidinas.

Cuando los investigadores desarrollan una nueva reacción como esta, también necesitan demostrar que puede funcionar para muchas combinaciones de sustratos, según Seren Prakh, estudiante de posgrado en el laboratorio de Schindler. Él y el investigador postdoctoral Yu Cheng demostraron que la reacción del equipo podría funcionar en múltiples versiones de compuestos de aminas y alquenos.

“Se puede demostrar que una nueva reacción funciona, pero si sólo funciona con un compuesto, no es útil para nadie porque es probable que las compañías farmacéuticas reaccionen a su compuesto único”, dijo Parekh. . “Lo que podemos hacer es demostrar que la reacción funciona en diferentes sustratos para demostrar que vale la pena el esfuerzo de una compañía farmacéutica”.

ensayo y pudieron demostrar que podían producir seis compuestos de azetidina biológicamente relevantes, incluido el uso de una reacción para conjugar azetidina con un derivado de estrógeno esteroide natural en el cuerpo humano. Yeh también utilizó este método para sintetizar análogos de la penaresidina B, que se ha demostrado que es tóxica para las células tumorales. Esta es la primera síntesis total de este producto natural utilizando (2+2)-cicloadición.

“La síntesis de estos compuestos de azetidina es un ejemplo que demuestra que este método sintético puede aplicarse para producir moléculas complejas y moléculas similares a fármacos”, afirmó.

Comprender qué hace que esta reacción química funcione permitirá al grupo y al campo de la química medicinal diseñar reacciones relacionadas en el futuro. Schindler dice que el nuevo trabajo podría basarse en este principio de diseño para brindar acceso a otras azetidinas que podrían incorporarse a nuevos productos farmacéuticos.

“Ahora podemos acceder a los tipos de componentes básicos que la gente ha querido durante mucho tiempo, pero a los que no podíamos acceder directamente”, afirmó. “El proceso que desarrollamos ahora se puede utilizar esencialmente como modelo para el desarrollo de reacciones futuras”.