Investigadores de la Universidad de Toronto han desarrollado un modelo de aprendizaje profundo, llamado PepFlow, que puede predecir todas las formas posibles de péptidos: cadenas de aminoácidos que son más cortas que las proteínas, pero que desempeñan funciones biológicas similares.
PepFlow combina el aprendizaje automático y la física para modelar la variedad de patrones de plegado que puede asumir un péptido en función de su panorama energético. Los péptidos, a diferencia de las proteínas, son moléculas muy dinámicas que pueden adoptar diferentes conformaciones.
“Aún no hemos podido modelar toda la gama de péptidos”, dijo Osama Abedín, primer autor del estudio y reciente doctorado en genética molecular en el Centro Donnelly de Investigación Celular y Biomolecular de la U of T. “PepFlow aprovecha el aprendizaje profundo para derivar conformaciones precisas y precisas de un péptido en minutos. Este modelo tiene el potencial de informar el desarrollo de fármacos mediante el diseño de péptidos que actúan como aglutinantes”.
El estudio fue publicado hoy en la revista. Inteligencia de la máquina de la naturaleza.
El papel de un péptido en el cuerpo humano está directamente relacionado con cómo se pliega, ya que su estructura tridimensional determina cómo se une e interactúa con otras moléculas. Se sabe que los péptidos son muy flexibles, adoptan una amplia gama de patrones de plegado y, por tanto, están implicados en muchos procesos biológicos de interés para los investigadores en el desarrollo terapéutico.
“Los péptidos fueron el foco del modelo PepFlow porque son moléculas biológicas muy importantes y de naturaleza muy dinámica, por lo que necesitamos modelar sus diferentes conformaciones para comprender su función”, dijo. Philip M. Kim, investigador principal del estudio y profesor del Centro Donnelly. “También son importantes desde el punto de vista terapéutico, como se puede comprobar con los análogos del GLP1, como Ozempic, utilizado para tratar la diabetes y la obesidad”.
Los péptidos también son más baratos de producir que sus contrapartes proteicas más grandes, dijo Kim, quien también es profesor de ciencias de la computación en la Facultad de Artes y Ciencias de la U of T.
El nuevo modelo amplía las capacidades del conocido sistema de inteligencia artificial DeepMind de Google para predecir la estructura de las proteínas, el pliegue alfa. PepFlow puede superar a AlphaFold2 al generar una variedad de conformaciones para un péptido determinado, para lo cual AlphaFold2 no fue diseñado.
Lo que distingue a PepFlow son las innovaciones tecnológicas que lo impulsan. Por ejemplo, es un modelo general inspirado en los generadores de Boltzmann, que son modelos de aprendizaje automático muy avanzados basados en la física.
El péptido también puede modelar estructuras peptídicas que adoptan conformaciones inusuales, como estructuras en forma de anillo que resultan de un proceso llamado macrociclación. Los macrociclos de péptidos son actualmente un área muy prometedora para el desarrollo de fármacos.
Si bien PepFlow mejora AlphaFold2, ser la primera versión del modelo tiene sus limitaciones. Los autores del estudio observaron varias formas en las que se podría mejorar PepFlow, incluido el entrenamiento del modelo con datos explícitos para átomos de solventes, que disolverán péptidos en solutos, y átomos en estructuras en forma de anillos para restricciones en distancias entre .
PepFlow fue diseñado para ampliarse fácilmente para tener en cuenta consideraciones adicionales, nueva información y usos potenciales. Incluso como versión anterior, PepFlow es un modelo integral y eficiente con el potencial de avanzar en el desarrollo de terapias que dependen de la unión de péptidos para activar o inhibir procesos biológicos.
“El modelado con PepFlow proporciona información sobre el verdadero panorama energético de los péptidos”, dijo Abedin. “PepFlow tardó dos años y medio en desarrollarse y un mes en entrenarse, pero fue gratificante pasar a la siguiente frontera, más allá de los modelos que predicen una sola estructura peptídica”.
