El uso de nanopartículas para administrar con precisión medicamentos a los tendones reparados quirúrgicamente es un nuevo enfoque prometedor que ha reducido la formación de tejido cicatricial y ha mejorado la función mecánica. Avances en la ciencia. El éxito de los investigadores al dirigir la terapia farmacológica dentro del cuerpo a nivel celular demostró ser un método de administración altamente eficaz que podría usarse para tratar otras lesiones.
Ya sea que se trate de una rotura del tendón de Aquiles que puso fin a la temporada sufrida por el jugador de fútbol profesional Aaron Rodgers o de un percance cotidiano en el lugar de trabajo, las lesiones de tendón son comunes y pueden cambiar la vida. Requieren 300.000 cirugías cada año y a menudo resultan en pérdida de tiempo de trabajo y deterioro permanente de la función física.
Por lo general, las lesiones traumáticas del tendón se reparan quirúrgicamente con suturas, pero la curación óptima a menudo se ve afectada debido a la curación del tendón con tejido cicatricial que limita el movimiento y la función del tendón.
Investigadores de la Universidad de Rochester y la Universidad de Oregon combinaron su experiencia en biología de células tendinosas y sistemas de administración de medicamentos para encontrar una mejor manera de administrar tratamientos que puedan reducir el tejido cicatricial y mejorar la curación.
“A pesar de la alta frecuencia y, a menudo, de los malos resultados de estas lesiones, existen pocos medicamentos eficaces para ayudar en el proceso de curación del tendón”, dijo Elena Loisley, PhD, profesora asociada del Centro de Investigación Musculoesquelética de la Universidad de Rochester. “Se ha demostrado que las terapias con medicamentos sistémicos administrados por vía oral o mediante inyección causan daño al tendón; en algunos casos, menos del 1 por ciento de los medicamentos administrados sistémicamente llegan al tendón. La administración local de medicamentos directos también tiene desventajas, incluido el daño potencial al tejido por la inyección y control deficiente de la concentración del fármaco en el lugar de la lesión”.
“Queremos pasar del uso exclusivo de suturas a incorporar la terapia”, dijo Emmanuelle Adji Sawah, estudiante de doctorado en ingeniería biomédica de la Universidad de Rochester, quien durante los últimos años ha trabajado con Louiselle, Daniel SW Benoit. Doctor. y desarrollar sistemas de administración de nanopartículas para mejorar la curación de otras lesiones de tendones. “Los avances en multiómica y administración de fármacos mediante nanopartículas abren nuevas posibilidades en terapéutica”.
El desafío para los investigadores fue identificar qué sustancias podrían ayudar a sanar el tendón.
El “mapa” molecular del proceso de curación traza una nueva vía terapéutica.
“Los mecanismos celulares y moleculares subyacentes que impulsan la curación del tendón mediada por cicatrices apenas están comenzando a estar bien definidos”, dijo Loiselle. “Nuestro trabajo anterior utilizó perfiles transcriptómicos espaciales para definir el mapa molecular del tendón en curación. En un análisis posterior de estos datos, encontramos que el lado derecho del sitio de la lesión tenía niveles más altos de Acp5 La expresión de Jane, que fue a la vez sorprendente y emocionante”.
dio Acp5 El gen produce una proteína llamada fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP). Ambos se conocen como rehabilitación y remodelación de huesos lesionados. La alta actividad de TRAP dentro del tendón en curación permitió a los investigadores utilizar un péptido que se une a TRAP para administrar el fármaco directamente al sitio del tendón en curación.
“Si bien el laboratorio de Benoit ha utilizado previamente nanopartículas peptídicas de unión a TRAP (TBP-NP) para la administración dirigida de fármacos al hueso, la alta actividad de TRAP en la curación de los tendones abre una dirección de investigación completamente nueva”, dijo Loiselle, dijo Louiselle.
Antes de comenzar los estudios con los agentes terapéuticos, el equipo completó una serie de estudios de dosis y tiempos, utilizando modelos de ratón de transección completa y reparación quirúrgica del tendón flexor, para definir la ventana en la que su sistema de administración de fármacos puede apuntar a la curación de manera más efectiva. . Tendón
“La definición de una ventana terapéutica óptima es fundamental para desarrollar con éxito un sistema de administración de fármacos innovador y eficaz que promueva la curación del tendón fomentando una cascada de curación más regenerativa, en lugar de fibrótica”, dijo Benoit, jefe del departamento de Laurie Lokey y profesor en el departamento. Bioingeniería en la Universidad de Oregon. “Además, al definir la ventana terapéutica óptima para este sistema de administración de fármacos, podemos reducir los efectos secundarios no deseados que normalmente resultan de dosis altas o dosis múltiples necesarias para una acumulación suficiente del fármaco en los tejidos con los alimentos”.
Como tratamiento, el equipo eligió niclosemida, que bloquea S100a4, una proteína que el laboratorio de Louisel ya había identificado como contribuyente a la formación de cicatrices. Trabajos anteriores del laboratorio de Loiselle demostraron que la eliminación genética de S100a4 mejoró los resultados mecánicos y funcionales en este modelo de curación del tendón de ratón. Se ha implicado al S100a4 en la formación de cicatrices en varios tejidos, incluidos el hígado, el corazón, los pulmones y la submucosa oral. El descubrimiento de Louiselle de que complica la curación de los tendones le dio un objetivo terapéutico para este estudio, donde utilizó su sistema de administración de fármacos de nanopartículas de péptidos de unión a TRAP para apuntar con precisión a los tendones lesionados.
En comparación, administraron niclosemida de forma sistémica. Redujo ligeramente la cantidad de S100a4 en el tendón en curación, pero no tuvo ningún efecto beneficioso sobre el proceso de curación. Por el contrario, la administración de una dosis única de niclosamida utilizando el sistema de nanopartículas dio como resultado una fuerte inhibición del ARNm de S100a4 y los niveles de proteína en el tendón en curación.
Este método específico de administración de fármacos también benefició significativamente el proceso de curación del tendón. La administración de niclosamida con TBP-NP mejoró tanto la recuperación del rango de movimiento funcional como el aumento de la integridad mecánica del tendón en curación tanto a corto como a largo plazo. Es importante destacar que estos efectos persistentes ocurrieron con un solo tratamiento.
Los investigadores continuarán su trabajo para definir cómo se puede utilizar este sistema para tratar otras lesiones y enfermedades de los tendones, así como otros tipos de lesiones tisulares que provocan cicatrices.
“La belleza de este sistema es que puede cargarse con una variedad de fármacos para apuntar a diferentes procesos o vías moleculares”, dijo Adjei-Sowah.
