Los científicos utilizan modelos computacionales para guiar una síntesis química difícil.

Estos compuestos, conocidos como azetidinas, se caracterizan por tener anillos de cuatro miembros que contienen nitrógeno. Tradicionalmente, las azetidinas han sido más difíciles de sintetizar que los anillos que contienen nitrógeno de cinco miembros, que se encuentran en muchos medicamentos aprobados por la FDA.

La reacción que utilizaron los investigadores para fabricar las azetidinas es impulsada por un fotocatalizador que excita las moléculas desde su estado energético fundamental. Utilizando los modelos computacionales que desarrollaron, los investigadores pudieron predecir compuestos que podrían reaccionar entre sí para formar azetidinas mediante este tipo de catálisis.

“En lugar de utilizar un proceso de prueba y error con visión de futuro, las personas pueden analizar compuestos y saber de antemano cuáles funcionarán”, dice Heather Kulik, profesora asociada de química e ingeniería química en el MIT, qué sustratos funcionarán y qué sustratos funcionarán. lo cual no lo hará.”

Kulik y Corina Schindler, profesores de química de la Universidad de Michigan, son los autores principales del estudio, que se publicó hoy. ciencia. Emily Wareing, una estudiante recién graduada de la Universidad de Michigan, es la autora principal del artículo. Otros autores incluyen al postdoctorado de la Universidad de Michigan Yu Cheng Yeh, el estudiante graduado del MIT Gianmarco Terrones, la estudiante graduada de la Universidad de Michigan Serene Parekh y el postdoctorado del MIT Ilia Cavalisholi.

Síntesis impulsada por la luz

Muchas moléculas naturales, incluidas vitaminas, ácidos nucleicos, enzimas y hormonas, contienen anillos de cinco miembros que contienen nitrógeno, también conocidos como heterociclos de nitrógeno. Estos anillos también se encuentran en más de la mitad de todos los medicamentos de molécula pequeña aprobados por la FDA, incluidos muchos antibióticos y medicamentos contra el cáncer.

Los heterociclos de nitrógeno de cuatro miembros, que rara vez se encuentran en la naturaleza, también tienen potencial como compuestos farmacológicos. Sin embargo, sólo un puñado de fármacos actuales, incluida la penicilina, contienen heterociclos de cuatro miembros, en parte porque estos anillos de cuatro miembros son más complejos que los heterociclos de cinco miembros.

En los últimos años, el laboratorio de Schindler ha estado trabajando en la síntesis de azetidinas utilizando luz para impulsar una reacción que combina dos precursores, un alqueno y una oxima. Estas reacciones requieren un fotocatalizador, que absorbe la luz y transfiere la energía a los reactivos, permitiéndoles reaccionar entre sí.

“Un catalizador puede transferir esa energía a otra molécula, lo que mueve las moléculas a estados excitados y las hace más reactivas. Esta es una herramienta que la gente está empezando a usar para hacer que ciertas reacciones sucedan, para hacer posibles cosas que normalmente no sucederían”. “, dice Kulik.

El laboratorio de Schindler descubrió que, si bien la reacción a veces funcionaba bien, otras no, dependiendo de los reactivos utilizados. Reclutaron a Kulik, un experto en el desarrollo de enfoques computacionales para modelar reacciones químicas, para que los ayudara a determinar cuándo ocurrirían estas reacciones.

Los dos laboratorios plantearon la hipótesis de que el hecho de que un alqueno y una oxima en particular reaccionaran o no juntos en una reacción fotocatalizada dependía de una propiedad llamada coincidencia de energía orbital fronteriza. Los electrones que rodean el núcleo de un átomo están en orbitales y la mecánica cuántica se puede utilizar para predecir las formas y energías de estos orbitales. Para las reacciones químicas, los electrones más importantes son los de los orbitales más externos y de mayor energía (“frontera”), disponibles para reaccionar con otras moléculas.

Kulik y sus estudiantes utilizaron la teoría funcional de la densidad, que utiliza la ecuación de Schrödinger para estimar dónde pueden estar los electrones y cuánta energía tienen, para calcular la energía orbital de los electrones más externos.

Estos niveles de energía también se ven afectados por otros grupos de átomos unidos a la molécula, que pueden cambiar las propiedades de los electrones en los orbitales más externos.

Una vez calculados estos niveles de energía, los investigadores pueden identificar reactivos que tienen el mismo nivel de energía cuando el fotocatalizador los eleva al estado excitado. Cuando los estados excitados del alqueno y la oxima son muy parecidos, se necesita menos energía para promover la reacción a su estado de transición: el punto en el que la reacción procede a formar productos. Hay mucha energía.

Predicciones precisas

Después de calcular las energías orbitales de frontera para 16 alcanos diferentes y nueve oximas, los investigadores utilizaron su modelo computacional para predecir si 18 pares diferentes de alqueno-oxima reaccionan juntos para formar una azetina. Con los cálculos en la mano, estas predicciones se pueden hacer en cuestión de segundos.

Los investigadores también modelaron un factor que afecta el rendimiento general de una reacción: una medida de cuántos átomos de carbono en la oxima están disponibles para participar en la reacción química.

Las predicciones del modelo sugirieron que algunas de estas 18 reacciones no ocurrirían o no producirían rendimientos suficientemente altos. Sin embargo, el estudio también demostró que se predice que un número significativo de reacciones funcionarán correctamente.

“Según nuestro modelo, existe una gama mucho más amplia de sustratos para esta síntesis de azetidina de lo que la gente pensaba anteriormente. La gente realmente no pensaba que fuera tan accesible”, dice Kulik.

De las 27 combinaciones que estudiaron computacionalmente, los investigadores probaron 18 reacciones experimentalmente y descubrieron que la mayoría de sus predicciones eran correctas. Entre los compuestos que sintetizaron se encontraban derivados de dos compuestos farmacéuticos actualmente aprobados por la FDA: amoxapina, un antidepresivo, e indometacina, un analgésico utilizado para tratar la artritis.

Este enfoque computacional podría ayudar a las compañías farmacéuticas a predecir qué moléculas probablemente reaccionarán entre sí para formar compuestos útiles antes de desarrollar un compuesto de este tipo, dice Kulik. Él y Schindler continúan trabajando juntos en otros tipos de síntesis novedosas, incluida la formación de compuestos con anillos de tres miembros.

“El uso de fotocatalizadores para catalizar sustratos es un área de desarrollo muy activa y candente, porque la gente se ha quedado sin lo que se puede hacer con la química radical o del estado fundamental”, dice Kulik. “Creo que este enfoque tendrá muchas aplicaciones para producir moléculas que se cree que son realmente difíciles de producir”.