En un estudio publicado hoy en la revista la naturalezaInvestigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) y del Instituto Wellcome-Singer han descubierto que las mutaciones afectan significativamente la estabilidad de las proteínas siguiendo principios simples. El descubrimiento tiene profundas implicaciones para acelerar el desarrollo de nuevos diseños de proteínas con nuevos tratamientos de enfermedades o aplicaciones industriales.
Las proteínas son cadenas formadas por diferentes tipos de unidades más pequeñas llamadas aminoácidos. Una sola mutación sustituye un aminoácido por otro, cambiando la forma de la proteína. Puede marcar la diferencia entre salud y enfermedad. Muchas enfermedades, incluidos el cáncer y los trastornos neurodegenerativos, son causadas por múltiples mutaciones en una sola proteína.
Predecir cómo las mutaciones alteran la conformación de las proteínas es fundamental para comprender su contribución a la enfermedad. Sin embargo, con tantos aminoácidos en una proteína, existen varias formas astronómicas en las que se pueden combinar las mutaciones. Es prácticamente imposible probar experimentalmente todas las combinaciones posibles para ver cómo afectan a la proteína.
“Hay 17 mil millones de combinaciones diferentes de una proteína de 34 aminoácidos de longitud y solo se permite un cambio en cada posición. Si tomara solo un segundo probar una sola combinación, tendríamos un total de 539 para probar. Tomaría años “No es un experimento viable en absoluto”, afirma la coautora del estudio, Aina Martí Aranda, que inició el proyecto en el CRG y actualmente es doctora en el Instituto Wellcome Sanger del Reino Unido. Es alumna de D.
A medida que las proteínas se vuelven más largas, el número de conformaciones diferentes aumenta exponencialmente. Para una proteína de cien aminoácidos de largo, hay más combinaciones posibles que átomos en todo el universo. La mayoría de las proteínas conocidas, en particular las que contribuyen a las enfermedades humanas, son muy largas.
Incluso dentro de este amplio espectro de posibilidades, una investigación liderada por el Dr. André Faure y el Profesor de Investigación ICREA Ben Lehner en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona, que tiene una doble filiación entre el CRG y el Instituto Wellcome Sanger, ha descubierto que el Los efectos de las mutaciones sobre la estabilidad de las proteínas son más predecibles de lo que se pensaba anteriormente.
Durante años, una hipótesis subyacente ha sido que dos mutaciones pueden interactuar entre sí de formas inesperadas, amplificando o suprimiendo los efectos de cada una. “El temor de que la interacción de dos variables pudiera afectar inesperadamente a toda la estructura nos obligó a utilizar modelos increíblemente complejos”, afirma Marty Aranda.
El estudio encontró que cuando las mutaciones interactúan, es un evento relativamente raro y la mayoría afecta a las proteínas de forma independiente unas de otras. “Nuestro descubrimiento pone patas arriba una vieja comprensión, mostrando que las infinitas posibilidades de modificación de proteínas se reducen a principios simples. No necesitamos supercomputadoras para predecir el comportamiento de las proteínas. Sólo harán buenas mediciones y cálculos simples”, dice el Dr. . Lehner
Los investigadores descubrieron esto generando miles de variantes de proteínas, cada una con diferentes combinaciones de mutaciones que pueden producir proteínas funcionales. Luego probaron la estabilidad de las proteínas, generando una gran cantidad de datos sobre cómo cada mutación y combinación de mutaciones afectaba a la proteína. Los resultados empíricos coinciden estrechamente con los modelos que suponen que el efecto total de múltiples variables puede estimarse simplemente sumando los efectos de cada variable individual.
Estos hallazgos pueden ayudar a comprender y abordar mejor las enfermedades genéticas. Por ejemplo, algunos trastornos genéticos son causados por muchas mutaciones en una sola proteína. Los pacientes pueden tener diferentes combinaciones de mutaciones, lo que dificulta predecir la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
Con la nueva comprensión de que la mayoría de las mutaciones actúan de forma independiente, los médicos pueden encontrar nuevas formas de predecir cómo las combinaciones de diferentes mutaciones afectan la estabilidad y la función de las proteínas. Esto puede conducir a diagnósticos más precisos y planes de tratamiento personalizados, mejorando los resultados de los pacientes.
El estudio también podría conducir al desarrollo de fármacos más eficaces. Algunos medicamentos corrigen las proteínas mal plegadas, como en la enfermedad de Alzheimer, donde una forma alterada de la proteína beta amiloide forma placas en el cerebro. Los investigadores ahora pueden predecir mejor qué mutaciones son más desestabilizadoras y diseñar moléculas que estabilicen específicamente esas regiones.
El estudio también tiene implicaciones para los biotecnólogos que utilizan el diseño de proteínas para abordar una variedad de problemas. Por ejemplo, algunas enzimas tienen la capacidad de descomponer los plásticos del medio ambiente. Los investigadores pueden diseñar nuevas enzimas con actividad y estabilidad mejoradas incorporando mutaciones beneficiosas.
Aunque el descubrimiento supone un avance importante, los investigadores plantean algunas limitaciones en el estudio. Por ejemplo, no capturaron interacciones más complejas que involucraran tres o más variables. En algunas proteínas, estas interacciones de orden superior pueden afectar significativamente la estabilidad y no se predicen simplemente agregando efectos individuales.
Además, si bien los resultados pueden reducir drásticamente el número de experimentos necesarios, aún es necesario cierto nivel de validación experimental para confirmar las predicciones, especialmente para aplicaciones importantes como el desarrollo de fármacos donde pueden haber efectos no esperados o interacciones raras que los modelos realizan. no capturar.
